생물학적 효과
티아졸리딘디온은 다양한 생물학적 활동을 합니다.
티아졸리딘디온이 인슐린 감수성을 향상시키는 정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만 대부분의 효과는 체지방과 그 분포의 변화를 통해 매개되는 것으로 여겨집니다.
지방 재분배
PPARϒ 활성화의 한 가지 결과는 특히 비 내장(말초 또는 피하) 지방 저장소에서 성숙한 지방 세포로의 전지방 세포의 분화 및 증식이 증가한다는 것입니다.
지방산 섭취를 촉진하기 위해 지방세포에서 효소/수송체의 상향 조절이 있습니다.
내장 지방 세포에 PPARϒ 수용체가 풍부함에도 불구하고 PPARϒ 자극의 이러한 결과 대부분이 보이지 않는다는 것은 주목할 만하고 아마도 중요합니다.
내장 지방세포는 또한 다른 측면에서 말초 지방세포와 대사적으로 상당히 다릅니다.
예를 들어, 그들은 인슐린에 덜 반응하고 카테콜아민에 더 잘 반응합니다.
피하 지방 세포의 지방산 저장 증가는 순환 지방산을 낮추고 근육과 간의 트리글리세리드 농도를 감소시키는 “지질 납치”라는 현상을 일으킵니다.
동물 및 인간 연구에서 티아졸리딘디온만이 인슐린 저항성이 있는 상태에서 인슐린 작용(및 당뇨병의 혈당 조절)을 개선합니다.
이것은 지질 재분배에 대한 이들 약물의 효과가 조직에서 과도한 지질 가용성이 존재하는 경우에만 유익하다는 사실에 의해 설명될 수 있습니다.
따라서, 티아졸리딘디온의 “지질 강탈” 효과는 근육(포도당 이용 증가) 및 간(간 글루코스 출력 감소)에서 개선된 인슐린 작용에 상당한 기여를 할 수 있습니다.
비알코올성 지방간염에서 간 지질 함량을 감소시키는 티아졸리딘디온의 잠재적인 역할을 평가합니다.
티아졸리딘디온은 인슐린 분비를 증가시키지 않습니다.
반대로, 티아졸리딘디온은 인슐린 수치를 극적으로 낮추는데, 이는 개선된 인슐린 민감성 및/또는 감소된 순환 지방산(지방산이 인슐린 분비를 자극하기 때문에)의 결과일 수 있습니다.
장기적으로 티아졸리딘디온은 제2형 당뇨병에서 발생하는 베타 세포 기능의 저하를 방지하는데, 아마도 지방 독성으로부터 베타 세포를 보호하는 것으로 추정됩니다.
아디포카인 및 수송체
지방 생성 및 지방산 흡수를 촉진하는 것 외에도 티아졸리딘디온은 지방 세포 호르몬 생산을 변경하여 인슐린 민감성을 개선하는 것으로 생각됩니다.
지방세포는 렙틴, 아디포넥틴, 레지스틴 및 종양 괴사 인자-a(TNF-a)를 포함하여 “아디포카인”이라고 하는 몇 가지 중요한 호르몬을 분비합니다.
지방 산화를 증가시키고 인슐린 작용을 개선하며 항죽상경화 특성을 갖는 것으로 나타났습니다.
또한 TNF-α 및 레지스틴과 같은 인슐린 작용을 방해하는 물질의 방출을 감소시킵니다.
티아졸리딘디온에 의해 유도된 강화된 인슐린 반응이 지방세포, 예를 들어 지방 세포에서 증가된 포도당 처리 분자에 의해 어떻게 매개되는지에 대한 흥미로운 논의가 있었습니다.
인슐린 유도 포도당 처분의 부차적 구성요소로서 이러한 포도당 관리 단백질에 대한 티아졸리딘디온의 효과는 이들 활성의 주요 구성요소인 것으로 보이지 않습니다.
기타 생물학적 효과
지질 농도에 대한 티아졸리딘디온의 효과는 복잡합니다.
HDL 콜레스테롤 수치는 증가하는 경향이 있는 반면 트리글리세라이드 수치는 감소하는 경향이 있습니다.
처음에는 LDL 콜레스테롤 수치가 증가할 수 있지만 시간이 지남에 따라 이 효과가 사라지고 입자가 더 커지고 부력이 커집니다.
진행 중인 대규모 임상 시험의 결과는 심혈관계에 대한 티아졸리딘디온의 효과를 명확히 할 수 있습니다.
Pioglitazone은 약간의 PPARα 활성을 가지고 있으며, 이는 트리글리세리드 및 LDL-콜레스테롤 수치에 유익한 효과를 시사하는 데이터를 설명할 수 있습니다.
티아졸리딘디온의 다른 생물학적 효과의 대부분은 잠재적으로 유익하며 인슐린 저항성 증후군의 매개변수 개선과 관련이 있습니다.
정확한 메커니즘이 완전히 이해되지는 않았지만 이러한 영향의 대부분은 지질 대사 또는 아디포카인의 변화로 인한 것일 수 있습니다.
이러한 변화는 일반적으로 인슐린 저항성의 동물 또는 인간 모델에서만 문서화되었습니다.
PPARϒ에 의해 매개되지 않을 수 있는 또 다른 보고된 효과는 항염증 활성 수준과 대식세포 기능의 감소입니다.
제한된 증거는 또한 티아졸리딘디온이 다낭성 난소 증후군이 있는 여성의 인슐린 저항성과 배란 기능을 개선할 수 있음을 시사합니다.
졸업 증서
티아졸리딘디온의 발견 및 개발은 특히 지방세포 생물학과 관련하여 인슐린 저항성의 병인에 대한 우리의 이해에 상당한 진전을 나타냅니다.
티아졸리딘디온은 제2형 당뇨병에 대한 새로운 치료제입니다.
그 효과는 주로 PPARϒ의 활성화를 통해 매개되며 과도한 지방산을 말초 지방으로 재분배하는 것과 관련됩니다.
이것은 간, 근육 및 순환계에서 지방산의 가용성을 줄임으로써 인슐린 감수성을 향상시킵니다.